العلاج التسلسلي لخلايا T لمستقبل المضادات الكيميرية CD19 و CD22 لخلايا B الليمفاوية الحادة

موجز المنشور

دراسة المرحلة 2 ذات ذراع واحد تثبت تسلسل CD19/CD22 CAR-T كنهج فعال لـ r/r B-ALL للأطفال، مع الاستهداف المزدوج الذي يقلل من خطر تكرار فقدان المضادات.

ملخص

الخلفية: تحدث الانتكاسات في كثير من الأحيان بعد علاج خلايا T من مستقبلات المضادات الكيميرية الموجهة لـ CD19 لعلاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد من خلايا B المتكررة أو المقاومة للنار عند الأطفال. هدفنا تقييم نشاط وسلامة العلاجات المتسلسلة لخلايا CAR T الموجهة إلى CD19 وموجهة إلى CD22.  

الطرق: شملت هذه التجربة المرحلة الثانية ذات المركز الواحد والذراع الواحد ، التي أجريت في مستشفى بيجينج جوبرود بورن ، بكين ، الصين ، مرضى تتراوح أعمارهم بين 1 و 18 سنة يعانون من سرطان الدم الليمفاوي الحاد من خلايا ب المكرر أو المقاوم للنار مع إيجابية CD19 و CD22 أكبر من 95٪ وحالة أداء مجموعة الأورام التعاونية الشرقية من 0-2. تم ضخ المرضى في البداية بخلايا CAR T الموجهة إلى CD19 عن طريق الوريد ، تليها ضخ خلايا CAR T الموجهة إلى CD22 بعد الوصول إلى الحد الأدنى من التغفيف الكامل السلبي للمرض المتبقي (أو التغفيف الكامل مع التعافي الدموي غير الكامل) وجميع الأحداث السلبية (باستثناء الأحداث السلبية الدموية) كانت من الدرجة 2 أو أفضل. الجرعة المستهدفة لكل حقن كانت 0.5  × 10^6  إلى 5 · 0  × 10^6  الخلايا لكل كيلوغرام. كانت النقطة النهائية الأولية معدل الاستجابة الموضوعية في 3 أشهر بعد أول حقن. وكانت النقاط النهائية الثانوية مدة الإغاثة، والبقاء على قيد الحياة بدون أحداث، والبقاء على قيد الحياة بدون أمراض، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام، والسلامة، والحركات الدوائية، والقياس الكمي للخلايا B. وشمل تحليل النشاط المحدد مسبقا المرضى الذين تلقوا الجرعة المستهدفة وشمل تحليل السلامة جميع المرضى المعالجين. هذه الدراسة مسجلة مع ClinicalTrials.gov ، NCT04340154 ، وانتهى التسجيل.

بين 28 مايو 2020 و 16 أغسطس 2022، تم تسجيل 81 مشاركاً، منهم 31 (38%) أنثى و 50 (62%) ذكراً. كان متوسط العمر 8 سنوات (IQR 6-10) ، وكان جميع المرضى آسيويين. تلقى جميع المرضى البالغ عددهم 81 مريضاً الحقن الأول، وتلقى 79 مريضاً (98%) حقنًا متسلسلًا من خلايا CAR T موجهة نحو CD19 بجرعة متوسطة تبلغ 2·7.  × 106  لكل كيلوغرام (IQR 1·1)  × 10^6  إلى 3·7  × 10^6)  وخلايا CAR T الموجهة إلى CD22 بجرعة متوسطة 2 · 2  × 10^6  لكل كيلوغرام (1·1×  10^6  إلى 3·7  × 10^6), مع فترة متوسطة 39 يومًا (37-41) بين التسربين. تلقى 62 (77%) مريضا الجرعة المستهدفة ، بما في ذلك مريضان لم يتلقوا خلايا CD22 CAR T. في 3 أشهر، 60 (97٪، 95٪ CI 89-100) من المرضى 62 الذين تلقوا الجرعة المستهدفة كان لديهم استجابة موضوعية. وكان متوسط المتابعة 17.7 أشهر (IQR 11.4-20.9). كان البقاء على قيد الحياة دون حدوث لمدة 18 شهراً للمرضى الذين تلقوا الجرعة المستهدفة 79% (95% CI 66-91) ، وكانت مدة الإغاثة 80% (68-92) ، والبقاء على قيد الحياة دون مرض 80% (68-92) مع الرقابة على الزرع. البقاء على قيد الحياة الإجمالي كان 96% (91-100). وشملت الأحداث السلبية الشائعة من الدرجة 3 أو 4 بين حقن خلايا CAR T الموجهة إلى CD19 وبعد 30 يوما من حقن خلايا CAR T الموجهة إلى CD22 التهاب الخلايا (64 [79٪] من 81 مريضاً) ، متلازمة إطلاق السيتوكينات (15 [19٪]) ، السمية العصبية (أربعة [5٪]) ، والعدوى (خمسة [6٪]). حدثت الأحداث الضارة غير الدموية من الدرجة 3 أو أسوأ بعد أكثر من 30 يومًا من ضخ خلايا CAR T الموجهة إلى CD22 في ستة (8%) من 79 مريضًا. لم تحدث أي وفيات مرتبطة بالعلاج. لوحظ توسع خلايا CAR T في جميع المرضى ، مع ذروة متوسطة في 9 أيام (IQR 7-14) بعد CD19 الموجهة و 12 يومًا (10-15) بعد ضخ خلايا CAR T الموجهة CD22. عند وقف البيانات، كان 35 (45%) من 77 مريضا قابلا للتقييم لديهم وراثيق CAR و 59 (77%) لديهم انخفاض الخلايا B.

التفسير: أدت هذه الاستراتيجية المتسلسلة إلى استجابات عميقة ومستمرة مع ملف تعريف سمية مقبول، وبالتالي يمكن أن توفر فوائد طويلة الأجل للأطفال المصابين بهذه الحالة.

المجلة: Lancet Oncol. 2023 نوفمبر

المجلد / الصفحات: 24(11):1229-1241

DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00436-9

PubMed: PubMed: 37863088