التسرب المشترك لخلايا CAR-T المستهدفة لـ CD19 و BCMA المستهدفة للذئبة الحمراء النظامية المقاومة للعلاج: تجربة مرحلة 1

موجز المنشور

تظهر تجربة المرحلة الأولى أن التسرب المتسلسل لخلايا CD19 و BCMA CAR-T يحفز على استنزاف الخلايا B العميق والإغاثة المستمرة الخالية من الأدوية في مرضى SLE المقاومين للحريق.

ملخص

يظل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) مقاومًا للعلاج المثبط للمناعة التقليدي في مجموعة فرعية من المرضى. في حالات الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج، نُظهر أن الخلايا البائية المحيطية CD19⁺ وخلايا البلازما طويلة العمر CD19⁻BCMA⁺ في النخاع العظمي هي المصادر الرئيسية للأجسام المضادة الذاتية، مما يحفز الاستهداف المزدوج لـ CD19 و BCMA. هنا نقدم نتائج مجموعة من المرضى (14 أنثى وذكر واحد) في تجربة مرحلة 1 جارية لزيادة الجرعة، حيث تم حقن خلايا T المستقبلة للمستضدات الكيميرية (CAR) المضادة لـ CD19 والمضادة لـ BCMA ذاتية المنشأ معًا، بعد إزالة الخلايا اللمفاوية باستخدام الفلودارابين والسيكلوفوسفاميد.

كانت النهايات الأساسية للتجربة هي السموم المحددة للجرعة (DLTs) خلال 28 يومًا، والأحداث الضائرة خلال 12 أسبوعًا؛ أما النهايات الثانوية الرئيسية فشملت الوصول إلى حالة نشاط الذئبة المنخفضة (LLDAS) والشفاء وفق معايير DORIS خلال 12 أسبوعًا، واستمرار خلايا CAR-T في الجسم الحي خلال 24 أسبوعًا. وكانت النهايات الاستكشافية هي مدة استنزاف الخلايا البائية بعد الحقن ووقت استعادتها، وحركية إعادة بناء الجهاز المناعي، والتغيرات الطولية في عيارات الأجسام المضادة الذاتية وتركيزات الغلوبولين المناعي في المصل بعد علاج خلايا CAR-T.

خلال متابعة متوسطة مدتها 712 يومًا (المدى: 613–1134 يومًا)، لم تحدث أي سموم محددة للجرعة. أصاب متلازمة إطلاق السيتوكين من الدرجة الأولى 86.7% من المرضى، ولم تسجل حالات سموم عصبية أو وفيات مرتبطة بالعلاج. وكانت أكثر الأحداث الضائرة من الدرجة الثالثة أو الأعلى شيوعًا هي قلة العدلات (100%)، وقلة الصفيحات الدموية (40%)، وفقر الدم (13.3%)، وكلها كانت قابلة للانعكاس بالرعاية الداعمة.

بحلول الأسبوع الثاني عشر، استوفى 12 من أصل 15 مريضًا (80%) معايير كل من حالة LLDAS والشفاء حسب DORIS. أكدت التحليلات متعددة الأوميات القضاء على النسخ الخلوية ذاتية التفاعل CD19⁺BCMA⁺، وإعادة بناء الخلايا البائية الساذجة IgM/IgD، والخفض الدائم للإشارات المحفزة بالإنترفيرون والمعتمدة على BAFF، مما يدل على تحسن التوازن المناعي. أظهرت المراقبة الطولية لثلاثة مرضى لمدة سنة واحدة القضاء المستمر على النسخ الخلوية الممرضة، مما يوحي بإمكانية الشفاء التام.

يُظهر علاج خلايا CAR-T المزدوج المضاد لـ CD19/BCMA سلامة جيدة وفعالية سريرية واعدة في حالات الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج. تدعم هذه الدراسة المضي قدماً في تطوير هذا النهج العلاجي لمرضى الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج (rSLE).

مجلة: Nat Med. 2025 سبتمبر 24.

المجلد / الصفحات: (2024 IF:50)

DOI: 10.1038/s41591-025-03937-8

PubMed: PubMed: 40993243