التسرب المشترك لخلايا CAR-T المستهدفة لـ CD19 و BCMA المستهدفة للذئبة الحمراء النظامية المقاومة للعلاج: تجربة مرحلة 1
24 September 2025
دراسة Landmark N Engl J Med تظهر علاج خلايا CD19 CAR-T كنهج علاجي جديد لفقر الدم التحللي المناعي الذاتي المقاوم للحريق ، وتحقيق مغفرة دائمة في المرضى الذين فشلوا في خطوط متعددة من قمع المناعة.
الخلفية: عند مرضى فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي (AIHA)، يكون خطر الانتكاس مرتفعًا نتيجة النشاط المستمر للخلايا البائية ذاتية التفاعل. يُعد فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي المقاوم للعلاجات المتعددة مرحلة أكثر تقدمًا من المرض، ويُعرَّف بعدم الاستجابة لثلاث خطوط علاج على الأقل. يُؤدي علاج الخلايا التائية للمستقبلات المستضدّة الوهمية (CAR T) الموجهة نحو CD19 إلى استنزاف عميق للخلايا البائية، وقد يكون نهجًا مفيدًا لتحقيق هدوء من المرض بدون أدوية في حالات فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي المقاوم للعلاجات المتعددة.
الطرق: قمنا بتسجيل مرضى من برنامج الاستخدام الرحيم، بالإضافة إلى مرضى من دراسة المرحلة الأولى، ممن يعانون من فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي الأولي المقاوم للعلاجات المتعددة. تلقى كل مريض تسريبًا واحدًا من الخلايا التائية CAR الذاتية الموجهة نحو CD19. كان الهدف الأساسي تقييم الملف الأمني: معدل وقوع الخوادث الضارة، وخصائصها، وشدتها، بما في ذلك متلازمة إطلاق السيتوكينات ومتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفعالة. وشملت الأهداف الثانوية الفعالية والسمات الحركية الدوائية. عُرِّف الاستجابة الكاملة بزوال الأعراض، وزيادة مستوى الهيموغلوبين، وتطبيع علامات انحلال الدم. تم تحليل إعادة تكوين الخلايا البائية وأصل الانتكاس باستخدام قياس التدفق الخلوي، وتسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية، وتسلسل مستقبلات الخلايا البائية المزدوجة.
النتائج: تم إعطاء الخلايا التائية CAR الموجهة نحو CD19 لـ 11 مريضًا، منهم 5 مرضى في برنامج الاستخدام الرحيم و6 مرضى في دراسة المرحلة الأولى. كان متوسط فترة المتابعة 12.2 شهرًا (المدى: 7.3 إلى 21.9 شهرًا). حقق جميع المرضى استجابة كاملة؛ وكان متوسط الوقت لتحقيق الاستجابة الكاملة 45 يومًا (المدى: 21 إلى 153 يومًا). كان متوسط مدة الهدوء من المرض بدون أدوية 11.5 شهرًا (المدى: 6.8 إلى 21.0 شهرًا). أصيب 9 مرضى بمتلازمة إطلاق السيتوكينات من الدرجة 1 أو 2، ومريض واحد بمتلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفعالة من الدرجة 1. حدث ما مجموعه 15 عدوى لدى 7 مرضى، ولم تكن هناك عدوى من الدرجة 4 أو أعلى. أصيب مريض واحد بسمية دموية مرتبطة بالخلايا المناعية الفعالة من الدرجة 3. في التقييمات متعددة الجينوم للعينات المتتابعة، كانت الخلايا البائية الساذجة هي السائدة في مجموعة الخلايا البائية المعاد تكوينها لدى المرضى في حالة هدوء المرض بدون أدوية، كما أن التفاعل المتبادل بين الخلايا البائية HLA-DRB5+، والخلايا التائية CD4+، والخلايا البلازما طويلة العمر التي تعبر عن مستضد نضج الخلايا البائية ساهم في تكوين مكانة خلوية بائية خاصة بالانتكاس.
الاستنتاجات: أظهر علاج الخلايا التائية CAR الموجهة نحو CD19 آثارًا سامة متوقعة، وأدى إلى هدوء مستدام من المرض لدى مرضى فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي المقاوم للعلاجات المتعددة.
مجلة: N Engl J Med. 2026 يناير 15.
المجلد / الصفحات: 394(3):253-267
PubMed: PubMed: 41534043
