CD19 / BCMA مزدوج CAR-T

يظل مرض الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) مقاوماً للعلاج المثبط للمناعة التقليدي لدى فئة فرعية من المرضى. وفي حالات الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج، أثبتنا أن الخلايا البائية الطرفية CD19⁺ والخلايا البلازما طويلة العمر CD19⁻BCMA⁺ في نخاع العظم تمثل المصادر الرئيسية للأجسام المضادة الذاتية، وهو ما يحفز استهداف كل من CD19 وBCMA في نفس الوقت. نقدم هنا نتائج مجموعة من المرضى (14 أنثى وذكر واحد) ضمن تجربة سريرية مستمرة من المرحلة الأولى لزيادة الجرعة، حيث تم حقن خلايا تي المستقبلة للمستضد الكيميري (CAR‑T) الذاتية المضادة لـ CD19 والمضادة لـ BCMA معاً، بعد إجراء استنزاف لمعدل الخلايا اللمفاوية باستخدام الفلودارابين والسيكلوفوسفاميد.

كانت النقاط النهائية الأولية هي السموم المحددة بالجرعة (DLTs) خلال 28 يوماً، والأحداث الضائرة خلال 12 أسبوعاً. أما النقاط النهائية الثانوية الرئيسية فشملت تحقيق حالة النشاط المرضي المنخفض للذئبة (LLDAS) والشفاء حسب معايير DORIS خلال 12 أسبوعاً، واستمرار خلايا CAR‑T داخل الجسم خلال 24 أسبوعاً. وكانت النقاط النهائية الاستكشافية هي مدة استنزاف الخلايا البائية بعد الحقن والفترة اللازمة لعودتها إلى حالتها الطبيعية، وحركية إعادة بناء الجهاز المناعي، والتغيرات الطولانية في عيار الأجسام المضادة الذاتية وتركيزات الغلوبولين المناعي في المصل بعد العلاج بخلايا CAR‑T.

خلال متابعة متوسطة مدتها 712 يوماً (النطاق: 613‑1134 يوماً)، لم تحدث أي سموم محددة بالجرعة. أصاب متلازمة إطلاق السيتوكين من الدرجة الأولى 86.7% من المرضى، ولم تسجل حالات سمية عصبية أو وفيات مرتبطة بالعلاج. وكانت أكثر الأحداث الضائرة من الدرجة الثالثة أو الأعلى شيوعاً هي قلة العدلات (100%)، وقلة الصفيحات الدموية (40%)، وفقر الدم (13.3%)، وجميعها كانت قابلة للعلاج بالرعاية الداعمة. وبحلول الأسبوع الثاني عشر، استوفى 12 مريضاً من أصل 15 (80%) معايير كل من حالة النشاط المرضي المنخفض للذئبة (LLDAS) والشفاء حسب معايير DORIS.

أكدت التحليلات متعددة الأوميات القضاء على النسخ الخلوية ذاتية التفاعل CD19⁺BCMA⁺، وإعادة بناء الخلايا البائية البدائية IgM/IgD، والانخفاض المستمر للإشارات المحفزة بالإنترفيرون والمعتمدة على عامل تنشيط الخلايا البائية (BAFF)، مما يدل على تحسن التوازن المناعي. أظهرت المراقبة الطولانية لثلاثة مرضى لمدة سنة كاملة القضاء المستدام على النسخ الخلوية الممرضة، مما يوحي بإمكانية العلاج التام.

يتميز العلاج بخلايا CAR‑T المزدوج المضاد لـ CD19 والمضاد لـ BCMA بسلامة جيدة وفعالية سريرية واعدة في حالات الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج. وتدعم هذه الدراسة المضي قدماً في تطوير هذا النهج العلاجي لمرضى الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج (rSLE).