بما أن المرضى الذين يتلقون العلاج بالخلايا CAR-T هم في الأساس حالات ثابتة للحريق أو الانتكاس الذين تلقوا سابقا علاج مكثف أو متعدد الخطوط في مراكز طبية أخرى ، أو حتى زراعة واحدة أو اثنتين من الخلايا الجذعية الدموية ، فإن وظيفة المناعة لهؤلاء المرضى مهددة بشكل خطير. خلال العلاج بالخلايا CAR-T ، يحتاجون إلى تلقي العلاج المسبق بالفلودارابين والسيكلوفوسفاميد ، مما يقلل من وظيفة المناعة. إلى جانب عوامل مثل خلايا CAR-T و CRS ، فإن استعادة خلايا الدم البيضاء وخلايا الدم الأخرى في المرضى أبطأ من أولئك الذين يتلقون العلاج الكيميائي وحدهم. تحدد هذه السلسلة من العوامل أن المرضى الذين يتلقون العلاج بالخلايا CAR-T هم مجموعات عالية الخطورة للعدوى.
من بداية قبول المريض ، وخاصة بالنسبة للمرضى الذين تلقوا علاج مكثف في السابق ، يجب فحص مسحات الحلق والشرج لإستعمار البكتيريا المقاومة للأدوية. إذا وجدت، يجب علاجها وفقا للبروتوكولات الروتينية لاستعمار البكتيريا المقاومة للأدوية لتجنب العدوى العميقة أثناء العلاج التي يمكن أن تعرض الحياة للخطر. خلال العلاج بالخلايا CAR-T ، يمكن استخدام الوقاية الروتينية بعد الروتين لزرع الخلايا الجذعية المنشئة للدم ، باستخدام co-trimoxazole و acyclovir ، إلخ ، ومراقبة حمض نوكليويك فيروس cytomegalovirus خلال سير المرض. بمجرد تطور المريض الحمى ، يجب علاجه على الفور وفقًا لمبادئ قلق النيوتروبين مع الحمى. خلال عملية العلاج ، يجب إيلاء اهتمام خاص لظهور البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة. بمجرد ظهور البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة ، تتقدم الحالة بسرعة ، وقد يحدث فشل التنفس والصدمة والأعراض الأخرى في فترة قصيرة من الزمن مما يؤدي إلى الوفاة.
في الوقت الحاضر ، لا يوجد استنتاج موحد حول فهم السمية العصبية أثناء العلاج بالخلايا CAR-T. يعتقد بعض العلماء أنه مظاهر من مظاهر CRS النظامية في الجهاز العصبي ، في حين يعتقد آخرون أنها عملية طبيعية مرضية خاصة تسببها خلايا CAR-T مستقلة عن CRS. معدل الإصابة بالسمية العصبية ليس مرتفعا كما هو مبلغ عنه في الأدبيات. لا يرتبط ظهور سمية الجهاز العصبي المركزي بشكل كبير بما إذا كان المريض يعاني من تسلل الورم إلى الجهاز العصبي المركزي. أكدت دراسات متعددة وممارستنا السريرية أن خلايا CAR-T يمكن أن تعبر حاجز الدم والدماغ وتخلص من سرطان الدم في الجهاز العصبي المركزي. تعتقد بعض الدراسات أنه هو التأثير المباشر لسمية خلايا CAR-T على الجهاز العصبي المركزي ، ولكن هذا لم يتم تأكيده. الآلية الفيزيولوجية المرضية لحدوثها غير واضحة أيضًا. حدثت أحداث مماثلة في المرضى الذين يعالجون بمشتركات خلايا T ثنائية النوعية ، ولكن لا توجد مشاركة لخلايا CAR-T في عملية العلاج بأجسام مضادة ثنائية النوعية. لذلك ، في مرضى آخرين يعانون من CRS المركزي ، اخترنا بعض المرضى لاختبار سائل الدماغ الشوكي ووجدنا أنه بالإضافة إلى زيادة البروتين بشكل كبير ، ارتفعت مستويات السيتوكينات بشكل كبير أيضًا. جنبا إلى جنب مع الأدب ، نتوقع أن حدوث سمية الجهاز العصبي قد يكون مرتبطًا بتلف الحاجز الدماغي الدماغي وتلف الخلايا الداخلية والدخول الضخم للسيتوكينات.
يمكن أن تتجلى السمية العصبية على شكل انخفاض في القدرة على الحساب ، والاضطراب في الوقت والمكان ، وعيوب المجال البصري ، والهوس ، والاضطراب ، والاضطرابات العقلية ، وحتى الغيبوبة ، خاصة في مرضى الأطفال الذين يكون حاجز الدم والدماغ أضعف وقد يكون أكثر عرضة للسمية العصبية من البالغين. بمجرد حدوث السمية العصبية ، يجب علاجها على الفور. في حالة CRS النظامي المسيطر عليه ، يجب استخدام توسيليزوماب بحذر لأنه قد يزيد من تركيزات السيتوكينات داخل الجمجمة ، مما يؤدي إلى تفاقم السمية المركزية. بمجرد النظر في السمية المركزية ، يجب استخدام ديكساميثازون على الفور ، والذي له اختراق مركزي جيد. يجب تقليل الجرعة بسرعة بعد التحكم في الأعراض. إذا لزم الأمر ، يمكن النظر في الحقن intrathecal من الجلوكوكورتيكويدات ، ويجب استخدام الجفاف والأدوية المضادة للصرع وفقًا للوضع.
① CRS (متلازمة إطلاق السيتوكين) الأعراض السريرية:
وتشمل الأعراض الحمى وانخفاض ضغط الدم وانخفاض الدم والأمراض العصبية النفسية والتعب وألم العضلات وفقدان الشهية والإسهال والنزيف في الجهاز الهضمي وتلف وظيفة الكبد والكلى والنزيف الرئوي وعدم إيقاع القلب وشوهات التخثر إلخ. من بين هذه ، الحمى وانخفاض ضغط الدم وانخفاض الدم والأضطرابات العصبية النفسية هي الأكثر شيوعا وتتطلب اهتماما وثيقا. بالإضافة إلى ذلك ، خلال ممارستنا السريرية لعلاج خلايا CAR-T ، واجهنا أيضًا حالات نادرة مثل نزيف الجهاز الهضمي الضخم والنزيف الحشوي المنتشر وعدم انتظام ضربات القلب وسكت القلب وشوهات التخثر الشديدة. إذا لم يتم التعامل مع أي من هذه الحالات بشكل صحيح ، فسوف تهدد حياة المريض بشكل خطير وتتطلب الاهتمام الوثيق المبكر والتدخل في الوقت المناسب.
② العوامل المرتبطة بحدوث CRS:
ترتبط حدوث وشدة CRS ارتباطا وثيقا بالعوامل التالية:
عبء الورم: بشكل عام ، كلما ازداد ثقل عبء الورم ، كلما ارتفع احتمال الإصابة بشدة بـ CRS بعد العلاج بالخلايا CAR-T.
هيكل خلايا CAR-T: لهيكل خلايا CAR-T أثناء التحضير أيضًا تأثير مهم على CRS. استخدام CD28 كجزيء محفز مشارك سيسبب توسع خلايا CAR-T بسرعة في فترة قصيرة من الزمن. أثناء قتل الخلايا الورمية ، قد تتفاقم CRS أيضًا. استخدام 4-1BB كجزيء تحفيزي مشترك يؤدي إلى توسع معتدل نسبيا في وقت مبكر من خلايا T في الحي واستمرار أطول في الحي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن خلايا CAR-T من الجيل الثالث لها آثار قتل معززة مقارنة بخلايا الجيل الثاني ، مما لا يعزز فقط قدرة خلايا CAR-T على التعرف على مضادات الورم بشكل خاص والارتباط بها ، ولكن أيضًا يضخم بشكل كبير إشارات الخلية المنقولة من المنطقة الخارجة عن الخلية ، مما يسبب تضخمًا متسلسلًا لآثار قتل الخلايا في المصب. وبالتالي ، قد يكون CRS أكثر شدة من خلايا CAR-T من الجيل الثاني.
جرعة ضخ خلايا CAR-T: حاليا، لا توجد جرعة قياسية موحدة لسرطان الدم الليمفاوي الحاد أو سرطان الدم الليمفاوي، ولكن يعتقد عموما أنه في نفس الظروف، كلما كانت جرعة خلايا CAR-T أكبر، كلما ارتفع خطر التسبب في CRS شديد.
نوع المرض المعالج بـ CAR-T: وجدت ممارستنا السريرية أنه بالنسبة للأهداف المختلفة أو الأمراض الأولية المختلفة ، تختلف شدة حدوث CRS أيضًا. عادة ما يكون الأكثر خطورة هو سرطان الدم الليمفاوي الحاد B ، يليه سرطان الدم الليمفاوي الخلايا B. مستقرة نسبيا هي علاج الخلايا BCMA-CAR-T لسرطان النخامة المتعددة وعلاج الخلايا CD30-CAR-T لسرطان هودجكين الليمفاوي. العلاج بالخلايا CD33-CAR-T لسرطان الدم اللوكيمي الفخاري الحاد يمكن أن يسبب CRS خطيرة ومضاعفات أخرى وليس هدفا آمنا للغاية. ويسعى فريقنا إلى استكشاف أهداف أخرى أكثر أمانا وأكثر كفاءة.
③ إدارة CRS:
العلاج بالخلايا CAR-T ، مشابه لزرع الخلايا الجذعية الدموية المختلفة ، هو مشروع منهجي ، وليس مجرد ضخ خلايا CAR-T. لذلك ، فإن إدارة ما قبل التسرب وأثناء التسرب وما بعد التسرب كلها مهمة للغاية وترتبط بنجاح العلاج بالخلايا CAR-T. بناء على عوامل الخطر العالية لـ CRS المذكورة أعلاه.
في الوقت الحاضر ، أحرز العلاج CAR-T تقدما كبيرا في علاج الأورام الخبيثة الدموية ، مما يظهر آثار علاجية جيدة على بعض أورام الدم مثل سرطان الدم الليوكيمي والورم الليمفاوي والورم النخامي المتعدد. المثال الأكثر شهرة هو إميلي ، مريضة أمريكية من سرطان الدم الليمفاوي الذي تم تشخيصه مع سرطان الدم الليمفاوي الحاد الخلايا B في سن الخامسة. تلقت العلاج المناعي بخلايا CAR-T في عام 2010، وهذا العام يمثل السنة الخامسة عشرة للبقاء على قيد الحياة من السرطان. في نفس الوقت ، تؤكد الموافقة على 5 منتجات CAR-T أيضًا الفعالية الموثوقة لهذا العلاج في علاج الأورام الدموية. ومع ذلك ، فهو ليس "العلاج الكامل للسرطان" كما يشاع على نطاق واسع على الإنترنت. لا يزال العلاج CAR-T يتطور باستمرار ، ملتزم بتحسين تشخيص المريض ونوعية الحياة.
علاج CAR-T له فعالية محدودة في الأورام الصلبة، والتي تمثل أكثر من 90٪ من الأورام الخبيثة. ومع ذلك ، فإنه يستخدم على نطاق واسع في الأمراض الدموية ، بما في ذلك سرطان الليمفاوية والسرطان الدموي والسرطان الدموي المتعدد والأورام الخبيثة الدموية الأخرى. كما تم توسيعه بنجاح لأمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمراء النظامية وانخفاض الخلايا الدماغية المناعية. وفيما يتعلق بالأورام الصلبة ، تم إجراء أبحاث واسعة النطاق في العديد من المجالات بما في ذلك سرطان الكبد وسرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان المعدة وسرطان البنكرياس ، ولكن لا تزال الفعالية في الأورام الصلبة يجب ملاحظتها.
